Με την εγκατάλειψη της Φυλακωπής,οι άποικοι ενωμένοι με τους προγενέστερους κατοίκους έχτισαν μία νέα πόλη στην περιοχή του Κλήματος.

Στους Περσικούς Πολέμους οι Μηλίοι πολέμησαν μαζί με τους υπόλοιπους Έλληνες εναντίων των Περσών.

Η Μήλοςς μετά το 311μ.Χ. περνάει στην κυριαρχία των Μακεδόνων και έπειτα των Αντιγονίδων και των Πτολεμαίων της Αιγύπτου.

Επί ρωμαιοκρατίας η ανάπτυξη του νησιού συνεχίζεται χάρη στην διατήρηση της ειρήνης στην περαιτέρω εκμετάλλευση του ορυκτού πλούτου.

Μετά τον χωρισμό της Ρωμαϊκής αυτοκρατορίας σε δυτική και ανατολική η Μήλος περνάει στο Βυζάντιο.

H Μήλος μαζί με τα περισσότερα νησιά του Αιγαίου κατακτούνται από τον Μάρκο Σανούδο, ο οποίος ιδρύει το Δουκάτου του Αρχιπελάγους με πρωτεύουσα τη Νάξο.

Η Μήλος ήταν το τρίτο νησί στην Ελλάδα που επαναστάτησε ενάντια στους Τούρκους.