Μετά την πτώση της Κωνσταντινούπολης από τους Φράγκους, η Μήλος μαζί με τα περισσότερα νησιά του Αιγαίου κατακτούνται από τον Μάρκο Σανούδο, ο οποίος ιδρύει το Δουκάτου του Αρχιπελάγους με πρωτεύουσα τη Νάξο.

Η δυναστεία των Σανούδων κράτησε έως το 1361. Έπειτα, τους Σανούδους διαδέχτηκε η Δυναστεία των Κρίσπι μέχρι το 1566. Εκείνη την περίοδο η Μήλος αρχίζει να γίνεται ορμητήριο πειρατών.

Η αυτοκρατορία της Ανατολικής Μεσογείου (Βενετία) αδυνατεί να ελέγξει τις πειρατικές επιδρομές και το 1537 καταλαμβάνει τη Μήλο, ο ξακουστός πειρατής Χαϊρεντήν Μπαρμπαρόσα.

Στην αρχή της τουρκικής κατοχής (1566-1579) η Μήλος κυβερνάται από τον Ιωσήφ Ναζή, ο οποίος ήταν και ο τελευταίος δούκας των νησιών. Έπειτα, όλα τα Κυκλαδονήσια, περνάνε στη διοίκηση του σουλτάνου Μουράτ Γ΄.

Στα χρόνια της τουρκοκρατίας η Μήλος ήταν σχετικά ευνοημένη, αφού οι Τούρκοι δεν κατοίκησαν μόνιμα το νησί, αλλά μόνο εισέπρατταν τους φόρους μέσω των Επιτρόπων.

Η τουρκική κυριαρχία διακόπτεται το 1770 με την εμφάνιση των Ρώσων στο Αιγαίο, αλλά μετά από μερικά χρόνια αποκαθίσταται και πάλι.