Μετά τον χωρισμό της Ρωμαϊκής αυτοκρατορίας σε δυτική και ανατολική η Μήλος περνάει στο Βυζάντιο, ενώ το 842μ.Χ. περιέχεται στο 17ο θέμα της Βυζαντινής αυτοκρατορίας, στο «Θέμα του Αιγαίου» με πρωτεύουσα τη Ρόδο.

Τα στοιχεία για αυτήν την μεγάλη χρονικά περίοδο είναι ελάχιστα, μιας και η Αυτοκρατορία ήταν αχανής και η πειρατεία εξαιρετικά εκτεταμένη.

Τα σημαντικά γεγονότα της περιόδου συμβαίνουν τον 5ο- 6ο αιώνα, όπου εγκαταλείπεται το Κλήμα, η τότε πρωτεύουσα του νησιού, λόγω επιδρομών και σεισμών και τον 8ο-9ο αιώνα κατά την Εικονομαχία, όπου οι Μηλίοι, μαζί με άλλους νησιώτες, επαναστατούν για θρησκευτικούς λόγους ενάντια στην κεντρική εξουσία της Κωνσταντινούπολης για θρησκευτικούς, μία επανάσταση η οποία καταπνίχτηκε.