Επί ρωμαιοκρατίας η ανάπτυξη του νησιού συνεχίζεται χάρη στην διατήρηση της ειρήνης και χάρη στην περαιτέρω εκμετάλλευση και εμπορία του ορυκτού πλούτου.

Οι τέχνες προοδεύουν, φιλοτεχνούνται αξιόλογα αγάλματα και εικονιστικές κεφαλές, ενώ σε αυτήν την περίοδο το νησί στολίζεται και με το Αρχαίο-Ρωμαϊκό θέατρο.

Το κέντρο της πόλης μεταφέρεται πλέον στην περιοχή «Τραμυθιά». Εκεί ανακαλύφθηκε το 1896 ένα μοναδικό ψηφιδωτό με κλήματα αμπελιών, ψάρια και άγρια ζώα, το οποίο ήταν το δάπεδο του ιερού του Διονύσου.

Κατά τη διάρκεια όλης αυτής της περιόδου αρχίζει και διαδίδεται και ο χριστιανισμός στο νησί. Στις πράξεις αποστόλων γίνεται αναφορά για το ταξίδι του Απόστολου Παύλου από την Κρήτη προς την Αθήνα και το ναυάγιο του σε βραχώδης ακτές.

Ο χριστιανισμός εξαπλώθηκε στη Μήλο με ταχύτατους ρυθμούς, από τον 1ο κιόλας αιώνα μ.Χ., ενώ οι πιστοί για την τέλεση των μυστηρίων τους και την ταφή των νεκρών τους, λάξεψαν τους βράχους και δημιούργησαν τις πρωτοχριστιανικές Κατακόμβες.