Στους Περσικούς Πολέμους οι Μηλίοι πολέμησαν μαζί με τους υπόλοιπους Έλληνες εναντίων των Περσών.

Συμμετείχαν και στη Ναυμαχία της Σαλαμίνας (480π.Χ.) και στη μάχη των Πλαταιών (479π.Χ.) στέλνοντας ομάδα οπλιτών να πολεμήσει μαζί με τους Σπαρτιάτες.

Στον Πελοποννησιακό πόλεμο όμως, προσπάθησαν να κρατήσουν μία ουδέτερη στάση. Το 426π.Χ. οι Αθηναίοι έστειλαν τον στρατηγό Νικία με 60 τριήρεις και 2000 οπλίτες, για να επιβάλλουν στη Μήλο την προσχώρησή της στην Συμμαχία.

Παρά τις καταστροφές, το νησί δεν κυριεύτηκε αυτή τη φορά.

10 χρόνια αργότερα όμως, με προτροπή του Αλκιβιάδη ξεκινάει νέα αθηναϊκή εκστρατεία. Μετά τις άκαρπες διαπραγματεύσεις 3000 άντρες πολιορκούσαν τη Μήλο για σχεδόν δύο χρόνια. Κατέστρεψαν την πόλη, σκότωσαν τους περισσότερους άντρες και πούλησαν ως σκλάβους τις γυναίκες και τα παιδιά.

Η εκστρατεία αυτή περιγράφεται και εξιστορείται με τον καλύτερο τρόπο από το έργο του Θουκυδίδη (βιβλίο Ε’) στον περίφημο διάλογο Αθηναίων-Μηλίων.